V poslední době se hojně mluví a píše o melatoninu jako o možném zázračném léku konce 20. století téměř na všechny neduhy. V zahraničí, zejména ve Spojených státech, lze melatonin koupit, obdobně jako vitamíny, ve většině dragstórů jako doplněk výživy. Co to melatonin vlastně je, jak se v živých organismech tvoří, jaké mohou být mechanismy jeho molekulárního působení a k léčbě jakých poruch by bylo možné jej používat?
Melatonin je derivát hydroxyindolu, obdobně jako serotonin, přesně N-acetyl-5-methyxytryptamion (Schema 1). Pro jeho fyziologické působení (viz dále), je podstatná jak methoxy skupina na aromatickém jádru, tak i acetyl skupina vázaná na aminu postranního řetězce; indolové jádro naopak nezbytné není a může být nahraženo jiným aromatickým jádrem, např. naftalenem. Melatonin byl isolován v roce 1958 A. Lernerem z hovězích epifýz, malých endokrinních žláz s tehdy ještě nerozpoznanou úlohou. Od té doby byl melatonin nalezen ve všech dosud zkoumaných živých organismech, od jednobuněčné mořské řasy Gonyaulax polyedra až po vyšší rostliny, např. merlík lékařský, bezobratlé živočichy, jako jsou ploštěnky, a obratlovce - plazy, ptáky i savce, včetně člověka. Melatonin byl tedy během vývoje druhů zakonzervován. Podstatné je, že u všech živých organismů, ať už jsou aktivní ve dne jako člověk, či v noci jako malí hlodavci, se melatonin tvoří výhradně v noci, je to tedy jakýsi signál noci, který předává do organismu informaci o denní době (1). Denní rytmus v tvorbě je poháněn rytmem v aktivitě enzymu arylalkylamin N-acetyltransferázy, který katalyzuje acetylaci serotoninu na N-acetylserotonin, prekursor melatoninu. Aktivita tohoto enzymu v epifýtze potkana je např. v noci až stonásobně i mnohem vyšší než ve dne. Tento robustní rytmus je řízen biologickými hodinami, které se nacházejí v mozku ve dvou shlucích nervových buněk uložených blízko křížení, tj. chiasmatu, optických drah a nazýván proto suprachiastmatická jádra. Zhruba denní, tj. cirkadiánní rytmus v tvorbě melatoninu pokračuje i tehdy, žijí-li živočichové v neperiodickém prostředí, např.ve stálé tmě. V takovém případě biologické hodiny "volně běží" s periodou velice blízkou, ale nerovnající se 24 hodinám, a vysoká tvorba melatoninu vyznačuje subjektivní noc jedince. K 24-hodinovému dnu jsou biologické hodiny a tudíž i rytmická tvorba melatoninu synchronizovány pravidelným střídáním světla a tmy, zejména světlou periodou dne.
Melatoninový signál, tj. vysoká hladina v tělních tekutinách v noci, nepřenáší pouze signál o denní době, ale též o délce dne, tj. o roční sezóně. U všech dosud sledovaných savců se melatonin tvoří po krátkou dobu v průběhu dlouhých letních dnů, ale po dlouhou dobu během krátkých zimních dnů. Melatoninový signál je tudíž součástí řízení denního i ročního programu savčího organismu.
Vysoká noční hladina melatoninu v krvi se pohybuje řádově v koncentraci 10-10 M; lze tedy předpokládat, že melatonin bude fyziologicky působit při takto nízkých hladinách. Tomu odpovídají i hodnoty nalezených disociačních konstant pro vazbu melatoninu na vysoce afinitní receptory na povrchu buněk, a to v rozmezí 10-11 až 10-10 M (2). Tyto melatoninové receptory byly u savců nalezeny přímo v biologických hodinách v suprachiasmatických jádrech, kde navázaný melatonin může zpětně ovlivňovat chod hodin, dále v části hypofýzy nazývané pars tuberalis, kde melatonin může ovlivňovat roční cykly, např. v reprodukční aktivitě, a sporadicky v různých částech mozku v závislosti na živočišném druhu. Mimo mozek byly u savců tyto receptory nalezeny i v oční sítnici, kde se melatonin též tvoří, a dále v cévách, slezině a ledvinách. Melatoninové receptory byly v poslední době vyklonovány a tři subtypy těchto receptorů byly též identifikovány.
Jak v savčím organismu působí exogenně podaný melatonin? Melatonin u člověka působí v prvé řadě jako chronobiotikum, tedy jako látka, která může ovlivňovat cirkadiánní, tj. denní řád organismu (3). Podání melatoninu ve večerních hodinách může způsobit předběhnutí biologických hodin, podání v pozdních nočních a brzkých ranních hodinách pravděpodobně zpoždění hodin. Tohoto účinku melatoninu se užívá k rychlé resynchronizaci vnitřních hodin s novým vnějším časem při letech přes časová pásma. Pravidelné podávání melatoninu jednou za 24 hodin k večeru může též synchronizovat volný chod biologických hodin savců žijících ve stálé tmě či slepých lidí s 24-hodinovým dnem. Melatonin podávaný před usnutím může zkrátit dobu usínání a případně snížit fragmentaci spánku, tj. zlepšit jeho kvalitu.
Kromě výše zmíněných chronobiologických účinků, které jsou zřejmě zprostředkovány vazbou melatoninu na specifické receptory, se melatoninu připisuje ještě četné další působení, které není většinou ještě probádáno u lidí a jen nedostatečně u savců. Melatonin údajně působí proti nádorovému bujení a stárnutí. Tento účinek, pokud by byl skutečně dostatečně prokázán, by mohl souviset se schopností melatoninu zbavovat organismus volných radikálů s nespárovaným valenčním elektronem, které mohou dlouhodobě poškozovat velké molekuly jako jsou např. bílkoviny či nukleové kyseliny. Tento "čistící" účinek melatoninu by se však zřejmě mohl projevovat jen při farmakologických dávkách. Ani popisovaný posilující účinek melatoninu na uměle zeslabený imunitní systém savců nebyl ještě zcela prověřen. Ostatní účinky připisované melatoninu, např. zvýšení sexuální potence, zabránění početí, prodloužení délky života, ochrana před kardiovaskulárními onemocněními apod. jsou zatím spíše vysloveným přáním než výsledkem hlubokého bádání.
V současné době je možné odpovědně prohlásit pouze to, že melatonin působí jako chronobiotikum. Při velkém zájmu o tuto látku a při výskytu vysoce afinitních receptorů pro melatonin na různých strukturách je možné očekávat, že v budoucnu budou seriózně nalezeny a potvrzeny další účinky melatoninu na lidský organismus. Nikdy však zřejmě melatonin nebude zázračným všelékem, za který je některými příliš nedočkavými a málo odpovědnými badateli prohlašován, ani nutným doplňkem výživy, neboť tělo si jej samo tvoří.
LITERATURA:
1. Illnerová, H. v Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock, ed. Klein, D.C., Moore, R.Y. a Reppert, S.M., Oxford Univ. Press, New York, str. 197-216 (1991).
2. Morgan P.J. et al.: Neurochem.Int. 10, 010-146 (1994).
3. Illnerová, H.: Vesmír 75, 266-269 (1996).
Doc. RNDr. Helena Illnerová, DrSc., absolventka Přírodovědecké fakulty UK (1961), kde se v r. 1995 i habilitovala. Hodnost DrSc. získala v oboru živočišné fyziologie (1990) ve Fyziologickém ústavu AV ČR , kde pracuje nyní ve funkci vedoucí oddělení neurohumorálních regulací. Je místopředsedkyní AV ČR.