Jiz na zacatku tohoto stoleti vystoupil Paul Ehrlich se svou predstavou o funkci a pusobeni "idealniho" leciva. Takove lecivo by melo byt specificky dopraveno z mista aplikace do mista pozadovaneho terapeutickeho efektu ve sve neaktivni (a tedy telu neskodne) forme a pouze zde by se mela uvolnovat jeho aktivni forma takovou rychlosti a po takovou dobu, ktere jsou optimalni pro dosazeni maximalniho lecebneho efektu. Prestoze jde o predstavu pomerne jednoduchou, k jeji realizaci dochazi teprve v posledni dobe, kdy rozvoj makromolekularni chemie, biologie a biochemie dal zaklad pro pripravu novych systemu, oznacovanych jako "controlled drug release systems" nebo "controlled drug delivery systems". Vetsina techto systemu je zalozena na pouziti prirodniho nebo syntetickeho polymeru, jehoz vlastnosti jako zakladni komponenty systemu jsou urcujici pro zpusob pouziti i pro vysledne vlastnosti polymerniho systemu schopneho uvolnit lecivo.
V ramci vyvoje polymernich systemu umoznujicich cileny transport a rizene uvolnovani leciv byla studovana cela rada makromolekularnich latek nejen prirodniho charakteru (albumin, dextrany a dalsi polysacharidy, kolagen), ale predevsim polymery synteticke. Znacna variabilita vlastnosti syntetickych polymeru (polymery linearni i sitovane, lipofilni ci hydrofilni, biodegradovatelne i v organismu stale) je pak dobrou zakladnou pro vyvoj polymernich leciv s velmi sirokou skalou moznosti pouziti. Nektere, z hlediska pripravy jednodussi systemy, splnuji pouze pozadavek na rizene uvolnovani leciva do prostredi organismu. Jine a casto mnohem slozitejsi systemy by pak mely vyhovovat pozadavkum jak na rizene uvolnovani leciva pouze v miste pozadovaneho ucinku, tak i na jeho cileny transport.
Polymerni systemy pro rizene uvolnovani leciv je mozne zaradit do skupin podle ruznych hledisek. Casto je pouzivano deleni podle mista aplikace do organismu (systemy dodavajici lecivo transdermalne, peroralne, subkutanne ci difuzi pres sliznice), nejpraktictejsi je vsak klasifikace podle jejich konstrukce a funkce. Mezi nejcasteji studovane systemy schopne uvolnit lecivo rizenou rychlosti a pusobici tedy protrahovanym ucinkem je mozne zaradit tyto:
a) Olejove kapky nebo masti obsahujici dispergovane lecivo, jehoz rychlost uvolnovani je rizena rychlosti jeho difuze z polymerniho materialu do okolniho prostredi.
b) Tablety polymeru s lecivem (pripadne potazene vrstvou rozpustneho polymeru), jehoz rychlost uvolnovani ze systemu je rizena rychlosti rozpousteni polymeru tvoriciho tabletu nebo rychlosti rozpousteni polymerniho obalu.
c) Matricove systemy degradovatelne i nedegradovatelne, ve kterych je lecivo zachyceno v polymerni matrici. Rychlost uvolnovani leciva muze byt rizena rychlosti difuze, rychlosti biodegradace polymerni matrice nebo i kombinaci obou procesu. Ve svych nejslozitejsich formach umoznuji tyto systemy ridit rychlost uvolnovani leciva podle podnetu prichazejicich z organismu (napr. reagujici na zmeny teploty nebo uvolnujici insulin v zavislosti na zmenach koncentrace glukosy v krvi) nebo z vnejsiho prostredi (magneticke pole, ultrazvuk a pod.).
d) Membranove systemy, u kterych se rychlost uvolnovani leciva ridi propustnosti polymerni membrany. Tyto systemy mohou byt kombinovany i se systemy matricovymi.
Slozitejsi, ale take dokonalejsi jsou systemy umoznujici jak cileny transport, tak i rizene uvolnovani leciv. Do teto kategorie je mozne zaradit:
e) Sfericke polymerni castice (nanocastice a mikrocastice), ktere mohou byt selektivne dopravovany do urcitych casti organismu v zavislosti na jejich velikosti (mensi nez 4 um do bunek RES a jater, vetsi nez 4 um do plic), v zavislosti na vlozenem vnejsim poli (magneticke pole) nebo po povrchove modifikaci biologicky aktivnimi molekulami (protilatkami). K uvolneni leciva muze dojit podle povahy pouziteho polymeru bud difuzi, nebo i nasledkem biodegradace castice.
f) Micely, pripravene jako blokove kopolymery obsahujici hydrofilni a hydrofobni sekvence. K uvolneni leciva dojde po rozpadu micely na polymerni ci nizkomolekularni produkt. Vhodnou chemickou modifikaci micel muze byt ovlivnena jejich distribuce v organismu.
g) Liposomy, sfericke castice tvorene amfifilnimi latkami, vetsinou obsahujici lecivo rozpustene v hydrofilni dutine. K uvolneni leciva dochazi po rozpadu liposomu, ktery muze byt cilene smerovan pomoci povrchove modifikace biologicky aktivnimi latkami.
h) Vodorozpustne polymerni konjugaty leciv. Vazbou leciva k polymernimu nosici je mozne zmenit nejen rozpustnost leciva, ale je mozne vyznamnym zpusobem zmenit i jeho farmakodynamiku a farmakokinetiku.
Na Ustavu makromolekularni chemie AV CR se po delsi dobu zabyvame vyvojem polymernich leciv zalozenych na pouziti kopolymeru N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) a dalsich vodorozpustnych polymeru jako polymernich nosicu leciv. Pri synteze polymernich konjugatu leciv vychazime z nasledujiciho principu: k rozpustnemu polymernimu nosici je lecivo pripojeno prostrednictvim oligopeptidicke sekvence ("spaceru"), stale v krevnim recisti a degradovatelne pomoci nitrobunecnych (lysosomalnich) enzymu. Velmi dulezitou komponentou systemu je determinanta cileneho transportu, coz je molekula, ktera je schopna rozpoznat povrchove receptory bunek cilove tkane a k temto receptorum cely konjugat specificky zavest. Lecivo je v tomto pripade dopravovano organismem ve forme biologicky neaktivniho polymerniho konjugatu a vlastni aktivace nastane az po pruniku konjugatu do cilovych bunek (adsorptivni pinocytosou) a kontaktu s lysosomalnimi enzymy. Teprve zde se rozstepi oligopeptidicka sekvence a uvolni se plne aktivni lecivo z nosice rychlosti, ktera zavisi na detailni strukture "spaceru" pouziteho k vazbe.
Vyse uvedeny princip byl pouzit pri priprave polymernich kancerostatik, antibiotik a imunomodulatoru. Nami pripravene poly(HPMA) konjugaty nesouci kancerostatika (doxorubicin, daunomycin, melphalan) a determinanty cileneho transportu (aminocukry, hormony, protilatky) vykazuji, v zavislosti na detailni strukture konjugatu, znacnou protirakovinnou aktivitu nejen v pokusech in vitro, ale predevsim pri in vivo experimentech provadenych s modelovymi leukemickymi, pevnymi i metastazujicimi nadory. Protirakovinna aktivita konjugatu je doprovazena vyraznym (az 80 nasobnym) snizenim nezadoucich toxickych ucinku pouzitych kancerostatik.
Ve spolupraci s Mikrobiologickym ustavem AV CR byla studovana imunosupresivni aktivita polymernich konjugatu cyklosporinu A s protilatkami (anti-Thy 1.2, anti-CD3). Aktivita studovanych konjugatu byla shodna s aktivitou volneho leciva pouzivaneho napr. jako imunosupresiva pri transplantaci organu, nezadouci toxicita (nefrotoxicita, hepatotoxicita) cyklosporinu vsak byla u polymerni formy leciva prakticky odstranena.
Nami ziskane vysledky mohou demonstrovat moznosti pouze jedne ze skupin vyse uvedenych systemu - rozpustnych polymernich nosicu leciv. Je zrejme, ze potencial cele skaly polymernich systemu umoznujicich cileny transport a rizene uvolnovani leciv je pro vyvoj novych, bezpecnejsich a ucinnejsich terapeutik znacny a otevira radu moznosti pro dalsi studium.
"Controlled Release Society" je spolecnost sdruzujici vedecke i technicke pracovniky cinne ve vyse diskutovane oblasti vyzkumu. Tato spolecnost iniciuje vznik sve pobocky ve stredni Evrope s centrem v Praze. Zajemci o blizsi informace se mohou obratit na autora tohoto clanku.
Ing. Karel Ulbrich, CSc. absolvoval VSCHT v Praze v
r. 1970, vedeckou hodnost CSc. ziskal r. 1975 na Ustavu makromolekularni
chemie AV CR v Praze, kde pracuje dodnes. Od pocatku se zabyva vztahem
leciv a syntetickych polymeru, nyni je vedoucim oddeleni biolekarskych
polymeru.